Исследования

Поиск путей создания новых стероидных соединений – биорегуляторов для применения в медицине

Впервые получены различные синтетические прогестины - пентациклические стероиды («пентараны») и показано, что они обладают высокой цитотоксической активностью в отношении клеток рака груди. Метаболизм in vivo двух основных представителей пентаранов (мецигестона и его 6-десметилового аналога) изучен методом хроматомасс-спектрометрии, и ряд их метаболитов синтезирован впервые. Установлено сходство метаболических путей синтетических пентаранов и эндогенного прогестерона. Разработаны прототипы лекарственных форм мецигестона с повышенной биодоступностью. Синтезированы производные прогестерона, среди которых обнаружены два перспективных лиганда мембранного рецептора прогестерона. Был приготовлен новый тип стероидных антиэстрогенов, разработаны методы их синтеза из природного сырья, изучены их биологические свойства, проведен компьютерный анализ моделей связывания лиганда с рецептором эстрогена, структурных деталей, отвечающих за их специфическое ингибирование показан рост злокачественных клеток гормонозависимых опухолей и предложены наиболее перспективные соединения для практического использования в медицине.

Избранные публикации:

I. S. Levina, Y. V. Kuznetsov, T. A. Shchelkunova, I. V. Zavarzin. Selective ligands of membrane progesterone receptors as a key to studying their biological functions in vitro and in vivo. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2021, 207, 105827.
I. S. Levina, A. K. Nazarov, G. V. Nazarov, L. E. Kulikova, Y. V. Kuznetsov, A. S. Dmitrenok, D. V. Minin, A. V. Aksenov, I. V. Zavarzin. In vivo study on biotransformation of pentacyclic analogs of progesterone: Identification of their metabolites by HPLC-MS method. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2019, 194, 105436.
A.V. Polikarpova, I.S. Levina, N.V. Sigai, I.V. Zavarzin, I.A. Morozov, P.M. Rubtsov, A.A. Guseva, O.V. Smirnova, T.A. Shchelkunova. Immunomodulatory effects of progesterone and selective ligands of membrane progesterone receptors. Steroids, 2019, 145, 5.
I. S. Levina, A. K. Nazarov, G. V. Nazarov, L. E. Kulikova,Y. V. Kuznetsov, A. S. Dmitrenok, D. V. Minin, A. V. Aksenov, I. V. Zavarzin. In vivo study on biotransformation of pentacyclic analogs of progesterone:Identification of their metabolites by HPLC-MS method. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019, 194, 105436.
Yu. V. Kuznetsov, I. S. Levina, A. M. Scherbakov, O. E. Andreeva, I. V. Fedyushkina, A. S. Dmitrenok, A. S. Shashkov, I. V. Zavarzin. New estrogen receptor antagonists. 3,20-Dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trienes: synthesis, molecular modeling, and biological evaluation. Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 670.
Yu. V. Kuznetsov, I. S. Levina, A. M. Scherbakov, O. E. Andreeva, A. S. Dmitrenok, O. R. Malyshev, I. V. Zavarzin. 3,20-Dihydroxy-13α-19-norpregna-1,3,5(10)-trienes. Synthesis, structures and cytotoxic, estrogenic, and antiestrogenic effects. Steroids 2018, 137, 1.
A. V. Polikarpova, A. A. Maslakova, I. S. Levina, L. E. Kulikova, Y. V. Kuznetsov, A. A. Guseva, T. A. Shchelkunova, I. V. Zavarzin, O. V. Smirnova. Selection of progesterone derivatives specific to membrane progesterone receptors. Biochemistry 2017, 82, 140.
A. K. Nazarov, I. V. Zavarzin, G. V. Nazarov, A. V. Aksenov, I. S. Levina. Preparation and bioavailability evaluation of micronized steroidal mecigestone drug substance. Pharm. Chem. J. 2016, 49, 706.

Разработка новых противораковых агентов на основе гетеростероидов

Предложены гибкие стратегии синтеза гетеростероидов, позволяющие получать широкие библиотеки соединений с высокой антипролиферативной активностью. Впервые синтезированы пиридазиновые, тиадиазольные, тиадиазиновые, спиротиадиазиновые, триазиновые, пропаргиламиновые, имидатные, N-сульфонилтриазольные и пиримидиновые производные стероидов эстранового и андростанового рядов. Открыты новые классы модуляторов эстрогенового рецептора. Кроме того впервые показано, что гетеростероиды способны вызывать апоптоз раковых клеток влияя на AR, NF-κB, ERK ½ и PARP сигнальные пути.

Избранные публикации:

A. Komendantova, K. Lyssenko, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Iodine-promoted synthesis of pyrazoles from 1,3-dicarbonyl compounds and oxamic acid thiohydrazides. Org. Chem. Front. 2020, 7, 1640.
T. A. Tikhonova, I. V. Rassokhina, E. A. Kondrakhin, M. A. Fedosov, J. V. Bukanova, A. V. Rossokhin, I. N. Sharonova, G. I. Kovalev, I. V. Zavarzina, Y. A.Volkova*. Development of 1,3-thiazole analogues of imidazopyridines as potent positive allosteric modulators of GABAA receptors. Bioorg. Chem. 2020, 94, 103334.
T. A. Tikhonova, I. V. Zavarzin, Y. A. Volkova*. Synthesis of Dibenzo[d,f][1,3]Diazepines via Elemental Sulfur-Mediated Cyclocondensation of 2,2′-Biphenyldiamines with 2-Chloroacetic Acid Derivatives. J. Org. Chem. 2019, 84, 24, 15817.
Y. A. Volkova*, A. S. Kozlov, M. K. Kolokolova, D. Y. Uvarova, S. A. Gorbatov, O. E. Andreeva, A. M. Scherbakov, I. V. Zavarzin. Steroidal N-Sulfonylimidates: Synthesis and biological evaluation in breast cancer cells. Eur. J. Med. Chem. 2019, 179, 694.
M. Kozlov, A. Kozlov, A. Komkov, K. Lyssenko, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Synthesis of Phosphoryl Thioamides via Three-Component Reaction of Phosphinic Chlorides with Amines and Sulfur. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 12, 2904.
M. Kozlov, A. Komkov, T. Losev, A. Tyurin, A. Dmitrenok, I. Zavarzin, Y. Volkova*. Flexible Synthesis of Phosphoryl-Substituted Imidazolines, Tetrahydropyrimidines and Thioamides by Sulfur-Mediated Processes. J. Org. Chem. 2019, 84, 18, 11533.
A. S. Komendantova, A. M. Scherbakov, A. V. Komkov, V. V. Chertkova, A. O. Gudovanniy, E. I. Chernoburova, D. V. Sorokin, Y. U. Dzichenka, V. Z. Shirinian, Y. A. Volkova,* I. V.Zavarzin. Novel steroidal 1,3,4-thiadiazines: Synthesis and biological evaluation in androgen receptor-positive prostate cancer 22Rv1 cells. Bioorg. Chem. 2019, 91, 103142.
A. M. Scherbakov, A. V. Komkov, A. S. Komendantova, M. A. Yastrebova, O. E. Andreeva, V. Z. Shirinian, A. Hajra, I. V. Zavarzin, Y. A. Volkova*. Steroidal Pyrimidines and Dihydrotriazines as Novel Classes of Anticancer Agents against Hormone-Dependent Breast Cancer Cells. Frontiers in Pharmacology 2018, 8, 979.
M. Scherbakov, I. V. Zavarzin, S. K. Vorontsovа, A. Hajra, O. E. Andreeva, A. V. Yadykov, I. S. Levina, Y. A. Volkova, V. Z. Shirinian. Synthesis and evaluation of the antiproliferative activity of benzylidenes of 16-dehydroprogesterone series. Steroids 2018, 138, 91.
V. Rassokhina, T. A. Tikhonova, S. G. Kobylskoy, I. Yu. Babkin, V. Z. Shirinian, V. Gevorgyan, I. V. Zavarzin, Y. A. Volkova*. Synthesis of Imidazo[2,1-b]thiazoles via Copper-Catalyzed A3-Coupling in Batch and Continuous Flow. J. Org. Chem. 2017, 9682.
A. S. Komendantova, A. V. Komkov, Y. A. Volkova*, Igor V. Zavarzin. Efficient Synthesis of 4- and 5-Substituted 2-Aminopyrimidines by Coupling of β-Chlorovinyl Aldehydes and Guanidines. Eur. J. Org. Chem. 2017, 29, 4260.
I. V. Rassokhina, Y. A. Volkova,* A. S. Kozlov, A. M. Scherbakov, O. E. Andreeva, V. Z. Shirinian, I. V. Zavarzin. Synthesis and antiproliferative activity evaluation of steroidal imidazo[1,2-a]pyridines, Steroids 2016, 113, 29.
Y. A. Volkova,* Y. S. Antonov, A. V. Komkov, A. M. Scherbakov, A. S. Shashkov, L. G. Menchikov, E. I. Chernoburova, I. V. Zavarzin. Access to steroidal pyridazines via modified thiohydrazides. RSC Adv. 2016, 6, 42863.
I.V. Rassokhina, V.Z. Shirinian, I.V. Zavarzin, V. Gevorgyan, Y.A. Volkova*. Copper(II)-Mediated Aerobic Synthesis of Imidazo[1,2-a]pyridines via Cascade Aminomethylation/Cycloisomerization of Alkynes. J. Org. Chem. 2015, 80 (21), 11212.
A.V. Komkov, A.S. Komendantova, L.G. Menchikov, E.I. Chernoburova, Y.A. Volkova,* I.V. Zavarzin. A Straightforward Approach toward Multifunctionalized Pyridazines via Imination/Electrocyclization. Org. Lett. 2015, 17, 3734.

Разработка новых противораковых агентов на основе гетеростероидов

Разработаны методы синтеза производных авермектина В1 и получен ряд соединений, потенциальных противопаразитарных препаратов. Показано, что эффективность новых агентов при минимальных концентрациях выше на 10-25%, чем у известных аналогов. Полученные соединения являются малотоксичным и нерезистентными.

Патенты:

RU № 2554074. Заварзин И. В., Джафаров М. Х., Чернобурова Е. И. «Антипаразитарный агент».
RU № 2554350. Заварзин И. В., Джафаров М. Х., Чернобурова Е. И. «Инсектицидный агент».
RU № 2670107. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М. А., Чернобурова Е. И. «Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».
RU № 2670092. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Любешкин А. В., Мирзаева К. М., Чернобурова Е. И. «Этиловый эфир 5-О-сукцината авермектина В1, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе».
RU №2670202. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М.А., Чернобурова Е. И. «5,4''-Бис[(арил/алкил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».
RU №2627277. Блинников А. Н., Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Заварзин И. В, Чернобурова Е. И. «4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе».
RU №2629600. Джафаров М. Х., Мирзаев М. Н., Василевич Ф. И., Заварзин И. В., Щетинина М.А., Чернобурова Е. И. «5,4''-Бис[(арил/алкил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе».

Избранные публикации

M. A. Shchetinina, E. I. Chernoburova, А. V. Lyubeshkin, M. Kh. Dzhafarov, F. I. Vasilevich, I. V. Zavarzin. Avermectin B1 5-О-monoand 4´´,5-О,O-bis-derivatization with ethyl succinoyl moiety. Russ. Chem. Bull. 2019, 68, 3, 644.
M. A. Shchetinina, E. I. Chernoburova, N. G. Kolotyrkina, M. Kh. Dzhafarov, F. I. Vasilevich, I. V. Zavarzin. Synthesis of succinic monoamide avermectin esters, Russ. Chem. Bull. 2019, 68, 1116.
M. A. Shchetinina, E. I. Chernoburova, N. G. Kolotyrkina, M. Kh. Dzhafarov, F. I. Vasilevich, I. V. Zavarzin. Synthesis of sodium 5-sulfate-ivermectin and disodium 4´´,5-disulfate-ivermectin. Russ. Chem. Bull. 2018, 67, 836.

Синтез гетарилстероидов с использованием бор-хелатной методологии

Разработан новый метод конструирования гетерилстероидов с использованием методологии хелатного синтеза. При этом борные комплексы служат для защиты одних функциональных групп и активации других. Благодаря этому впервые открыты возможности синтеза новых 16-азогетерилэстрона, а также аннелирования к эстрону по 17 и 16 положениям пиранового кольца.

Избранные публикации

A. A. Sukhanova, M. I. Zuev, M. A. Prezent, A. N. Proshin, S. V. Baranin, Y. N. Bubnov. Synthesis of new 4-(pyrimidin-4-yl)pyrazol-3-one derivatives. Mendeleev Commun. 2019, 29, 196.
M. I. Zuev, A. A. Sukhanova, A. G. Smola, M. A. Prezent, A. N. Proshin, S. V. Baranin, Y. N. Bubnov. Boron- chelate assisted synthesis of new bipyrazole derivatives. Mendeleev Commun. 2018, 28, 612.